Mutaciones Genéticas

Las mutaciones son cambios en la composición de un gen, y pueden ocurrir de varias formas. El tipo más simple de mutación involucra un cambio en una sola base junto con la secuencia de un gen en particular; muy parecido a una falta de ortografía en una palabra. En otros casos, se pueden agregar o eliminar una o más bases. Algunas veces, se repiten, eliminan, o mueven accidentalmente grandes segmentos de una molécula de ADN.

Como los genes normales, los genes mutados dirigen la producción de varias proteínas que controlan el comportamiento celular. Algunas veces, estas proteínas controlan otros genes al encenderlos o apagarlos, de esa manera dando como resultado cambios en la manera en la que una célula funciona o se reproduce por sí misma. En la célula mutada, con frecuencia estas proteínas están alteradas o sobre expresadas estructuralmente. Se cree que estos cambios en la producción de proteínas son responsables de muchas de las características de la célula cancerosa, como el crecimiento celular descontrolado o la pérdida de inhibición por contacto. También pueden afectar la sensibilidad de la célula a la quimioterapia o radiación.

Existen dos categorías generales de las mutaciones genéticas:

• Mutaciones hereditarias
• Mutaciones adquiridas

Las mutaciones hereditarias son heredadas de los padres, y por lo tanto, existen prácticamente en todas las células del cuerpo. Las mutaciones hereditarias se transmiten de generación en generación y se cree que son la causa de sólo un pequeño porcentaje de casos de cáncer. En general, el cáncer no se considera una enfermedad hereditaria debido a que del 80% al 90% de los casos de cáncer ocurren en personas sin antecedentes familiares considerables de cáncer. La presencia de una mutación genética particular vinculada con el cáncer no garantiza que usted contraerá ese cáncer, pero podría incrementar su riesgo sustancialmente. Por ejemplo, se cree que aproximadamente el 5% de los casos de cáncer de seno se deben a herencia de uno o más genes de susceptibilidad al cáncer de seno (llamadas mutaciones BRCA) que se transmiten de una generación a la siguiente. Usted conocerá más acerca de las causas genéticas de cáncer posteriormente en esta sección.

Las mutaciones adquiridas ocurren cuando el ADN en una célula cambia durante la vida de una persona. Esto puede ser causado por la exposición a factores ambientales ( carcinógenos) como la radiación o los químicos tóxicos, o quizás, incluso como consecuencia del proceso de envejecimiento. Debido a que estas mutaciones no son hereditarias, no se pueden transmitir de generación en generación. Usted conocerá más acerca de las varias causas ambientales de cáncer posteriormente en esta sección.

Mutagénesis

La mutagénesis hace referencia al proceso por el cual los genes mutan. Las mutaciones pueden ser causadas por agentes que dañan al ADN, como los subproductos del cigarro, y la radiación. También pueden ser causadas por errores espontáneos que ocurren durante la replicación del ADN que precede a la división celular.

Por ejemplo, como aprendió anteriormente, los factores de crecimiento y los factores inhibidores de crecimiento desempeñan importantes funciones en la regulación del crecimiento celular. Si ocurre una mutación genética durante la replicación de ADN que interrumpe la producción de un factor particular de crecimiento, o que disminuye la sensibilidad celular a ella, el equilibrio entre la producción celular y se interrumpe la apoptosis. Este tipo de mutación genética, en efecto, está cambiando el índice de división celular al alterar el número o comportamiento de las proteínas responsables de los factores reguladores de crecimiento.

Existen tres categorías principales de mutaciones genéticas causantes de cáncer:

• Oncogenes
• Genes supresores de tumores
• genes de reparación de ADN

Los oncogenes son formas anormales de los genes que regulan el crecimiento celular. Los oncogenes contribuyen al desarrollo de cáncer al dar instrucciones a las células para que produzcan proteínas que estimulen en crecimiento y división celular excesivos. Un gen denominado gen ras, por ejemplo, es responsable de producir la proteína ras. La proteína ras regula la división celular. Generalmente, en células sanas, el gen ras está inactivo y no desencadena la producción de la proteína ras. Sin embargo, en células cancerosas, el gen se activa (a causa de mutaciones adquiridas) e indica que las células se dividan incluso cuando no deberían. En aproximadamente el 25% de todos los casos de cáncer, el gen ras está mutado.

Otro ejemplo de actividad oncogénica incluye la producción de quinasa proteica, enzimas que ayudan a regular muchas actividades celulares, incluso el inicio de la división celular. Varios tipos de cáncer (p. ej., cáncer de vejiga, cáncer de seno, leucemia mielocítica crónica [CML]) contiene enzimas de proteína quinasa alteradas estructuralmente. Cuando se sobre producen o alteran, las quinasas estimulan la división celular continua. La Imagen 2 ilustra las diferencias entre genes normales y oncogenes.

Imagen 2: oncogenes

Al producir versiones anormales o cantidades de factores de crecimiento celular, los oncogenes causan que un camino de señalamiento de crecimiento celular se vuelva hiperactivo. Podría ser útil pensar que el camino de control de crecimiento es similar al acelerador en su auto. La presencia de un oncogen es como tener su acelerador atorado a la tabla del suelo, causando que la célula crezca y se divida continuamente.

Los genes supresores de tumores son genes normales cuya ausencia puede provocar cáncer. Normalmente, los genes supresores de tumores le dan instrucciones a las células para producir proteínas que impidan el crecimiento y división celular. Debido a que los genes supresores de tumores codifican para proteínas que desaceleran el crecimiento y división celular, la pérdida de tales proteínas permite que una célula crezca y se divida en una manera descontrolada. Usted puede pensar que los genes supresores de tumores son como el pedal de freno en su auto. Es probable que la pérdida de la función de un gen supresor de tumores sea como no tener frenos porque permite que las células crezcan y se dividan continuamente. La imagen 3 ilustra las diferencias entre genes normales y genes supresores de tumores.

Imagen 3: diferencias entre genes supresores de tumores y genes normales

Un gen supresor de tumores particular codifica una proteína denominada p53 que puede desencadenar apoptosis (propiamente la muerte celular). En células que se han sometido a daño de ADN, la proteína p53 actúa como un pedal de freno y detiene el crecimiento y división celular. Si no se puede reparar el daño, la proteína p53 eventualmente inicia el suicidio celular, de esa manera previniendo que la célula dañada genéticamente crezca fuera de control. Los genes mutados p53 permiten que las células con ADN normal sobrevivan y se dividan. Las mutaciones se pasan de las células hijas durante el proceso de división celular, incrementando el riesgo de desarrollar cáncer. El gen p53 está defectuoso en la mayoría de los casos de cáncer.

Los genes de reparación de ADN codifican proteínas que normalmente funcionan para corregir errores que inevitablemente ocurren durante la replicación de ADN. Las mutaciones en los genes de reparación de ADN pueden conllevar a una incapacidad de reparar efectivamente el ADN, lo cual a su vez, podría permitir mutaciones subsecuentes en genes supresores de tumores y que se multipliquen los oncogenes. Las personas que padecen una condición llamada xerodermia pigmentosa, por ejemplo, han heredado un defecto en un gen de reparación de ADN. Como resultado, no pueden reparar efectivamente el daño al ADN que ocurre normalmente cuando las células cutáneas son expuestas a la luz solar. Por lo tanto, las personas con esta condición tienen índices anormalmente altos de cáncer cutáneo a causa de un índice anormalmente alto de daño no corregido del ADN. Algunas formas de cáncer de colon hereditario también involucran defectos en la reparación de ADN. La Imagen 4 ilustra los efectos de los genes de reparación de ADN.

Imagen 4: genes de reparación de ADN

El cáncer rara vez involucra una sola mutación. Los investigadores creen que la mayoría de los tipos de cáncer resultan de una acumulación de mutaciones que involucran oncogenes, genes supresores de tumores, y genes de reparación de ADN. Según esta teoría, las células cancerosas se crean exitosamente sólo cuando los frenos (genes supresores de tumores) se liberan justo cuando los aceleradores (oncogenes) se presionan, y todo mientras el mecánico no está disponible para reparar las partes dañadas.

Además, debido a que las células cancerosas son especialmente propensas a defectos congénitos, cada generación sucesiva de células que se dividen rápidamente tiende a producir mutaciones adicionales. Durante el tiempo que tarda para que una sola célula transformada prolifere en un tumor identificable (aproximadamente un billón de células), un enorme número de mutaciones genéticas ha producido una masa altamente variada de células anormales. La Imagen 3 ilustra cómo las mutaciones múltiples eventualmente podrían conllevar a un tumor canceroso.

Imagen 5: genes supresores de tumores, y división y crecimiento celular

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