Los síntomas de la enfermedad drepanocítica pueden notarse desde los cuatro meses de edad, o pueden permanecer sin ser detectados hasta después del primer año de vida del bebé.

Cuando los glóbulos rojos mal formados a causa de la anemia drepanocítica bloquean los vasos sanguíneos, se causa la privación de oxígeno. Los periodos de privación aguda de oxígeno ocasionan severos episodios de dolor llamados "crisis de dolor". La ubicación del dolor y los tipos de síntomas dependen de qué tejido u órgano del cuerpo ha sido privado de oxígeno.

Los síntomas de la enfermedad drepanocítica incluyen:

• Fiebre
• Manos y pies inflamados
• Dolor en:
  • El pecho
  • El abdomen
  • Los brazos
  • Las piernas
  • Las articulaciones
  • Los huesos
• Órganos crecidos, incluyendo:
  • Corazón
  • Hígado
  • Bazo
• Riesgo incrementado de infección, especialmente de neumonía
• Síntomas de anemia, incluyendo:
  • Fatiga severa
  • Dolor de cabeza
  • Mareos
  • Falta de aliento
  • Insuficiencia cardiaca
• Tono amarillento de la parte blanca de los ojos y de la piel ( ictericia)
• Episodios de crisis drepanocítica, incluyendo:
  • Severo dolor en el pecho
  • Falta de aliento
  • Severo dolor abdominal
  • Severo dolor de los huesos
  • Náusea
  • Fiebre
  • En los hombres, erecciones del pene dolorosas y prolongadas (llamado priapismo), lo cual puede provocar impotencia

Otras condiciones médicas que pueden resultar de la enfermedad drepanocítica incluyen:

• Piernas adoloridas
• Enfermedad de las encías
• Daño en la retina de los ojos, provocando pérdida de la visión
• Crecimiento del corazón debido a anemia crónica
• Ataque cardiaco
• Insuficiencia cardiaca
• Infecciones renales
• Daño renal y eventual insuficiencia
• Infecciones óseas
• Enfermedad de la vesícula biliar
• Daño y destrucción del bazo
  • Sin un bazo que funcione, existe un riesgo incrementado de infecciones, incluyendo tipos particulares de neumonía y meningitis.
• Apoplejía
• Crecimiento óseo anormal
• Retraso de la pubertad
• Problemas del aprendizaje y de la conducta en los niños que tienen una privación severa y crónica de oxígeno al cerebro

La crisis drepanocítica y otros síntomas pueden ocurrir en forma de episodios y espontáneamente, o pueden ser provocados por ciertos desencadenantes, incluyendo:

• Fumar
• Ejercitarse
• Viajar a altitudes elevadas
• Descensos de oxígeno o cambios en la presión del aire que pueden ocurrir durante un viaje en avión
• Fiebre
• Infección
• Deshidratación